TROMBOPROFILASSI

La tromboprofilassi non è un optional

Le proteine della coagulazione sono la componente principale del sistema emostatico formando un'interazione complessa non ancora completamente conosciuta. Gli interventi chirurgici alterano questo complesso sistema spostandolo verso la trombosi o il sanguinamento. Insieme all'intervento chirurgico sono presenti molti fattori di rischio ben noti come l'immobilità, l'infezione, le neoplasie e i farmaci; vi è una varietà di fattori peri-operatori capaci di interferire con il sistema coagulativo come l'ipotermia, l'acidosi metabolica, i plasma expanders e la circolazione extracorporea. Le alterazioni della coagulazione possono essere valutate con diversi test di laboratorio. Per esempio, per molte ore dopo l'intervento vi è un forte aumento dei fattori tessutali, degli attivatori tessutali del plasminogeno, dell'inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1) e il vWF (fattore di von Willebrand), che conducono a un'ipercoagulabilità e a una condizione di ipofibrinolisi, come si evidenzia da un aumento della produzione di marker di attivatori della coagulazione come il complesso trombina-antitrombina, il fibrinopeptide A e molti altri. E' noto che il livello di questi mediatori varia rapidamente e il loro grado di alterazione dipende non solo dal tipo, grado e durata della chirurgia, ma anche dal tempo di prelievo del sangue.

 Chi ha bisogno delle tromboprofilassi?

Tab. 1 Fattori di rischio specifici del paziente che influenzano il rischio peri-operatorio di trombosi
Fattori clinici di rischio	Farmaci	Trombofilia ereditaria	Trombofilia acquisita
Anamnesi positiva per tromboembolia	Contraccettivi orali	Resistenza proteina C attivata (mutazione del FV di Leiden)	Sindrome degli anticorpi antifosfolipidi
Neoplasie maligne	Terapia ormonale sostitutiva	Mutazione del gene G20210A della protrombina	Mantenimento di livelli elevati del FVIII
Età >40 aa.		Deficit di antitrombina
Vene varicose		Deficit di proteina C
Immobilizzazione prolungata		Deficit di proteina S
Disidratazione		iperomocisteinemia
Insufficienza cardiaca
Nefrosi
Ictus
Sindrome mieloproliferativa
Malattia di Behçet
Gravidanza, puerperio

I pazienti chirurgici sono pertanto a rischio di comparsa di tromboembolia venosa. Tuttavia ci sono interventi chirurgici ben definiti e gruppi di pazienti con una frequenza di tromboembolia post-operatoria maggiore del normale. Senza profilassi, l'incidenza di trombosi venosa profonda (DVT) è di circa il 14% nella chirurgia ginecologica, 22% in neurochirurgia, 26% in chirurgia addominale e 45-60% in chirurgia ortopedica. Nei soggetti con neoplasie maligne queste frequenze sono molto più alte. Pertanto come evidente nella tabella 1 vi sono numerosi rischi specifici del paziente che influenzano il rischio individuale di trombosi.

E' da ricordare che l'applicazione di efficaci sistemi di profilassi e linee guida, non elimina l'incidenza della tromboembolia, ma si riduce.

Purtroppo la profilassi anti tromboembolica è scarsamente utilizzata da parte di molti clinici. In numerosi studi è stato dimostrato che vi è ancora una notevole sotto-utilizzazione di tromboprofilassi, per assenza di sensibilizzazione sul problema della tromboembolia associato con il timore di complicanze emorragiche e scetticismo sul rapporto costi/benefici della tromboprofilassi.

La decisione relativa alla necessità di tromboprofilassi, come indicato precedentemente, sono ulteriormente complicate da una grande variabilità del rischio tromboembolico in accordo con il tipo d'intervento e con i fattori di rischio specifici del paziente. Per superare questo problema sono stati prodotti schemi di valutazione del rischio per aiutare il medico nel prendere la decisione su quando la profilassi è necessaria e quale tipo. Un esempio è presentata nella tabella 2.

 

Tab.2 Modello di valutazione del rischio dell'America College of Chest Physicians. Adattato da Samama
Rischio basso	Rischio moderato	Rischio alto	Rischio molto alto
Chirurgia minore non complicata in pazienti con età < a 40 anni in assenza di fattori di rischio	Chirurgia maggiore e minore nei pazienti tra 40-60 aa senza fattori di rischio clinico Chirurgia maggiore in pazienti <40 aa senza altri fattori di rischio Chirurgia minore in soggetti con fattori di rischio	Chirurgia maggiore in pazienti >40 aa con altri fattori di rischio	Chirurgia maggiore nei soggetti con età >40 aa + precedenti tromboembolia venosa o neoplasia maligna o condizione di ipercoagulabilità. Chirurgia ortopedica d'elezione o frattura d'anca o ictus o lesione midollare o trauma multiplo

eparine a basso peso molecolare (LMWH) sono i farmaci ottimali nella profilassi tromboembolica. Come dimostrato in un confronto diretto di numerosi studi con l'uso di diversi protocolli di profilassi nelle protesi d'anca, le LMWH, l'irudina e dosi corrette di eparina non frazionata determinano la maggiore riduzione del rischio. Mentre l'irudina è associata a un inaccettabile alta incidenza di sanguinamento e dosi correte di eparina non frazionata sono impegnative e richiedono più iniezioni al giorno, le LMWH non hanno questi svantaggi; sono di facile uso, richiedono una sola iniezione al giorno e non necessitano di monitoraggio. E' da notare che la maggiore riduzione del rischio si è evidenziata nei pazienti con interventi ad alto rischio e con fattori di rischio personale importanti. Sebbene le LMWH attualmente disponibili comprese la certoparina, delteparina, enoxaparina, nadroparina, tinzaparina, reviparina differiscono nelle loro proprietà farmacologiche, non vi è alcuna evidenza che qualcuno di questi prodotti offra maggiore o minore protezione nei confronti della tromboembolia. Inoltre nessuna delle diverse LMWH ha evidenziato di essere particolarmente indicato o controindicato per specifici gruppi di pazienti (insufficienza renale o epatica, piastrinopenia da eparina) nonostante la diversa farmacologia delle diverse LMWH. Esistono almeno tre protocolli dell'uso profilattico delle LMWH nei pazienti chirurgici ad alto rischio (Tabella 3).

In Europa la profilassi inizia tradizionalmente 12 ore prima dell'intervento, mentre in Nord America inizia 12-48 ore dopo l'intervento. Il terzo protocollo di profilassi inizia o più di 12 ore prima o 12 ore dopo l'intervento. La profilassi con LMWH inizia prima dell'intervento sulla base delle osservazioni che l'intervento chirurgico determina l'attivazione della coagulazione, probabilmente favorendo la produzione di trombi. Sfortunatamente il regime ottimale è sconosciuto in quanto non disponiamo di un campione sufficientemente grande per un confronto tra i diversi protocolli. Un'analisi recente eseguita associando dati di diversi studi con l'uso di profilassi pre e post-operatoria, non ha evidenziato una riduzione dell'incidenza di tromboembolia iniziando la profilassi prima dell'intervento rispetto all'inizio dopo l'intervento.
Un numero crescente di studi clinici che prendono a modello la protesi d'anca evidenzia che l'incidenza delle trombosi venose profonde è più frequente soprattutto dopo qualche settimana dalle dimissioni dall'ospedale. In particolare, uno studio epidemiologico recente di 19.586 pazienti con artroplastica dell'anca ha evidenziato che il 76% dei pazienti accusa sintomi tipici della trombosi solo dopo la dimissione dall'ospedale (tempo mediano 17 giorni). Inoltre mentre la frequenza di sintomi di trombosi è stata del 2,8% la frequenza di trombosi con la flebografia è stata del 20%. Tuttavia se la tromboprofilassi deve essere routinariamente estesa a tutti i pazienti è oggetto di discussione. I risultati di numerosi studi utilizzando LMWH per 4-6 settimane dopo chirurgia ortopedica maggiore hanno evidenziato che la frequenza di trombosi documentabile con flebografia può essere ridotta di più del 50%. I cumarinici, sebbene poco costosi, non sembrano offrire lo stesso grado di protezione. I risultati di una recente review sistematica di tutti gli studi supportano la necessità di estendere fuori dall'ospedale la profilassi per la chirurgia di protesi d'anca.

Occorre notare tuttavia che il vero vantaggio di trattare le trombosi asintomatiche evidenziate con la flebografia non è ben chiaro e non disponiamo di dati relativi al rapporto costi/benefici. Sono allo studio numerosi nuovi farmaci che hanno come bersaglio i nuovi siti nella via della coagulazione compresi i fattori tessutali FVII_a, FV_a, e FVIII_a, FIX_a, FX_a, FXIII_a, PAI-I e trombina. Solo pochi di questi tuttavia sono stati o stanno per essere commercializzati. Uno dei nuovi anticoagulanti è la fondaparina, una molecola sintetica che è strutturalmente e funzionalmente simile all'eparina, costituita da cinque unità saccaridiche (pentasaccaride). Come l'eparina, lega e attiva l'antitrombina ma inibisce solo il FX_a e non la trombina. La fondaparina è stato testato solo in studi di fase 3 in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore. Questi studi hanno evidenziato che 2,5 mg di fondaparina al giorno iniziata 6 ore dopo l'intervento, offrono un evidente vantaggio rispetto all'enoxeparina. In particolare, l'incidenza media di tromboembolia venosa dopo 13 giorni è stata ridotta dal 13,7% (371 di 2703 pazienti) nel gruppo dell'enoxeparina a 6,8% (182 su 2682 pazienti) nel gruppo della fondaparina con una probabilità di riduzione del 55,2% in favore della fondaparina. Si deve rilevare che in molti studi l'intervallo post-operatorio prima dell'inizio della prima dose è stato molto diverso tra il gruppo dell'enoxeparina e quello della fondaparina (12-24 rispetto a 6 ore). Inoltre sebbene l'obiettivo dello studio era la trombosi con flebografia non vi è stato alcun vantaggio della fondaparina rispetto all'enoxeparina rispetto alla frequenza di sintomi di trombosi venosa profonda. Può essere interessante valutare i risultati di studi dell'uso della fondaparina per altre indicazioni profilattiche.

Tromboprofilassi nei pazienti sottoposti ad anestesia regionale

Tab. 4 Controindicazioni all'anestesia analgesia con blocco centrale
Tempo di protrombina (PT)	INR > 1,5
PTTa	> 40 sec
Conta piastrinica	<50.000 ml-1

L'anestesia e l'analgesia con blocchi centrali determina un'eccellente analgesia post-operatoria e permette una mobilizzazione precoce dopo l'intervento. Inoltre vi è un considerevole gruppo di pazienti che preferiscono restare svegli durante l'intervento. L'anestesia e l'analgesia epidurale sono inoltre utilizzate frequentemente in molti centri sebbene in due grossi studi prospettici randomizzati non sia stato dimostrato un chiaro miglioramento degli esiti in termini di mortalità e di danno multiorgano, ad eccezione di una riduzione delle complicanze polmonari. La complicanza più temuta dei blocchi centrali è l'ematoma epidurale, che determina potenzialmente complicanze neurologiche devastanti. Un sempre maggior numero di pazienti sono trattati con farmaci che interferiscono con la coagulazione del sangue e l'attività piastrinica, per cui gli anestesisti si trovano ad affrontare il problema se il blocco centrale è ancora possibile o se l'uso di tali farmaci costituisce una controindicazione.(tabella 4). Molte società americane e europee hanno formulato delle linee guida relative all'anestesia loco-regionale nei soggetti trattati con eparina, anticoagulanti orali, farmaci che interferiscono con l'attività piastrinica e altri farmaci usati per la tromboprofilassi.

Queste linee guida sono simili per i seguenti aspetti:

• Ammettono che i dati sono incompleti e nel caso degli ultimi farmaci antitrombotici e antipiastrinici, non sono disponibili dati.
  
• Per ciò che riguarda il rischio di ematoma epidurale il posizionamento e la rimozione del catetere epidurale hanno lo stesso rischio per cui sono applicate le stesse regole.
  
• Si ritiene che il rischio di blocchi periferici dei nervi e del plesso è inferiore rispetto al rischio di ematoma epidurale.
  
• Si suggerisce l'uso epidurale di basse concentrazioni di anestetici locali in associazione con oppioidi (e adrenalina).
  
• Controllare il paziente dopo l'intervento per evidenziare la paralisi, spia precoce di ematoma epidurale.